Axl quitte Lafayette pour Los Angeles, où il retrouvera son ami d'enfance Izzy Stradlin. Après avoir fait partie de plusieurs groupes comme Hollywood Rose (anciennement "A-X-L" puis "ROSE"), il forme Guns N' Roses en 1985. Leur premier ep (un faux live de 4 chansons), intitulé "Live ?!*@ Like A Suicide", est tiré à 10 000 exemplaires.
Durant 5 ans, Axl a vécu au jour le jour, comme un sans-abri, jusqu'à la sortie de l'album "Appetite for Destruction" qui amena une relative notoriété au groupe. Un an plus tard, MTV décide de diffuser le clip "Welcome to the Jungle", tiré de cet album. Le single en question, ainsi d'ailleurs que l'album lui-même, se hissent en tête des charts. À cette époque, le groupe prenant énormément d'ampleur, Axl commence à "prendre la grosse tête" et à avoir de nombreux problèmes de troubles à l'ordre public, etc. Vers 1995, Axl devient seul maître à bord de Guns N' Roses suite au départ de presque tous les membres à l'exception du claviériste Dizzy Reed, refonde le groupe avec de nouveaux musiciens en 2002 et fait de même pour 2006. Il faudra attendre le 23 novembre 2008 pour que sorte enfin le nouvel album Chinese Democracy (22 novembre en France).
En 2004, il prête sa voix au commentateur de la radio rock fictive K-DST, sur la bande son du jeu Grand Theft Auto: San Andreas.
Le 1er septembre 2006, Axl a présenté le groupe The Killers lors du gala des VMAs de MTV. Il est entré sur l'air de la chanson Welcome to the Jungle et a hurlé un « Do you know where the fuck you are ? » (« savez-vous dans quel putain d'endroit vous êtes ? »), comme à chaque fois sur ce morceau.